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昆虫抗菌肽在抗肿瘤方面的研究与应用*(3)
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摘要：Chen HM, Leung KW, Thakur NNetal. Distinguishing between different pathways of bilayer disruption by the related antimicrobial peptides cecropin B, B1 and ,2003, 270(5): 911-920. Chu KT, Ng TB. First
Chen HM, Leung KW, Thakur NNetal. Distinguishing between different pathways of bilayer disruption by the related antimicrobial peptides cecropin B, B1 and ,2003, 270(5): 911-920.
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恶性肿瘤是导致数以百万计人死亡的重要原因之一。对肿瘤患者的放、化疗可对正常的组织及细胞产生毒副作用(Cassidyetal.,2002)。瑞典科学家Boman等分离得到天蚕素(Cecropin)抗菌肽A和B后,人们开始对抗菌肽有新的认识(Houetal., 2017)。昆虫抗菌肽(antimicrobial peptides，AMPs)是一种从昆虫血淋巴中提取出来的天然多肽，分子量小，理化性质稳定，不易被消化酶水解，不易产生耐药性，是天然免疫系统的重要组成部分(Mulderetal.,2013)。对昆虫抗菌肽的研究发现它有一系列常用肿瘤疗法所没有的优点对昆虫抗菌肽的研究发现它有一系列常规肿瘤疗法所没有的优点，专家们纷纷将目光转向抗菌肽，这种独特的昆虫抗菌肽资源受到广泛重视，研究内容集中在昆虫抗菌肽的分类方法、结构特征、生物学活性检验、抗肿瘤机制、前景展望等方面。1昆虫抗菌肽的分类及结构特点昆虫在受到免疫刺激后，血淋巴可以产生具有抗菌、抗肿瘤活性的多肽类物质——抗菌肽。已经有研究发现在鳞翅目、膜翅目、等翅目等昆虫中均有抗菌肽的存在。根据结构和功能的不同,可分为4大类:天蚕素类抗菌肽、昆虫防御素类抗菌肽、富含脯氨酸的抗菌肽、富含甘氨酸的抗菌肽。天蚕素类抗菌肽,分子内含有2个两性α螺旋结构,不含半胱氨酸,分子量在4 kDa左右,可作用于革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌(Lauthetal.,1998)。防御素类抗菌肽,具有α螺旋结构和β折叠结构,分子量为4 kDa,对革兰氏阳性菌具有抗菌活性(Bonmatinetal.,1992)。富含脯氨酸的抗菌肽类,可分成2个家族，即短链(小于20个氨基酸)和长链(大于20个氨基酸)，由15～34个氨基酸组成, 分子量为2～4 kDa,只作用于革兰氏阴性菌(Buletetal., 2005)。目前，鳞翅目、双翅目、半翅目、膜翅目中均已提取出富含脯氨酸的抗菌肽。富含甘氨酸的抗菌肽类一级结构中都富含甘氨酸,分子量为10～30 kDa,可对革兰氏阴性菌产生抗菌作用(Breyetal.,1998)。2昆虫抗菌肽的抗肿瘤生物学活性检验昆虫抗菌肽可以非特异性杀伤肿瘤细胞而对正常体细胞无毒性影响，这预示着抗菌肽作为一种新型抗肿瘤药物在临床应用中具有光明的前景。王文健等(2015)用家蝇Muscadomestica幼虫抗菌肽对肿瘤细胞sup-b15急淋白血病小鼠模型进行实验，发现该抗菌肽具有增殖抑制及诱导凋亡的作用。包永芬等(2010)将草地贪夜蛾Spodopterafrugiperda卵细胞系SF-9产生的抗菌肽作用于荷人宫颈癌细胞 SiHa 裸鼠模型，发现随着作用时间的延长, 肿瘤细胞增殖速度逐渐减慢,呈剂量—效应关系和时间—效应关系。赵瑞君等(2007)提取家蝇成虫体内的抗菌肽并作用于肿瘤细胞K562(人髓样白血病细胞株)、Daudi(人淋巴瘤细胞株)、109(人食管癌细胞株)及T24(人膀胱癌细胞株),实验发现家蝇抗菌肽对癌细胞109和癌细胞Daudi的杀伤率比对照组高40%～60%,对癌细胞K562和癌细胞T24的杀伤率可达到10%～20%。为研究小菜蛾抗菌肽对人肝癌细胞株HepG2的作用，肖云芝等(2015)通过MTT比色法观察小菜蛾Plutellaxylostella抗菌肽溶液对HepG2肝癌细胞增殖的影响，发现其可对肝癌细胞株HepG2增殖的产生抑制作用。焦莉萍等(2012)用MTT法检测不同浓度家蝇抗菌肽防御素对SW480、SIHA、HepG2三种肿瘤细胞及正常人心肌细胞HCM的作用效果，发现在不同浓度抗菌肽MD的作用下，肿瘤细胞的生长均受到抑制，正常人心肌细胞HCM无抑制现象。杜斌等(2015)用家蝇幼虫抗菌肽粗提取物作用于原代FBL-3细胞，显微镜下观察到原代FBL-3细胞的细胞膜产生孔洞。其细胞周期表现为G0/G1期的细胞比例增加，S期的细胞比例下降。3昆虫抗菌肽的作用机制从瑞典科学家初次发现抗菌肽以来，它的抗肿瘤作用机制逐渐清晰，倾向于联合多种理论来解释对细胞膜的作用目前，抗菌肽的膜损伤作用是众多研究者普遍认为的主要作用机制，学术界较为认同的主要有“毡毯”模型、“通道”模型和“桶板”模型(尹昆仑等，2015)。(1)肿瘤细胞表面的磷脂酰丝氨酸带有负电荷(Leuschneretal., 2004)。抗菌肽分子具有带正电荷的两亲α双螺旋结构，肿瘤与抗菌肽相互吸引并结合，整个肿瘤细胞膜被昆虫抗菌肽充分包裹，形成“毡毯”样结构。“毡毯”形成胶束状物质，降低肿瘤细胞膜表面张力，从而使得其细胞膜遭到破坏。(2)抗菌肽分子的羧基和氨基端两亲α螺旋插入到肿瘤细胞的细胞膜内，形成超分子复合物，这就是所谓的“通道”模型(Matsuzaki, 1998)。(3)在“通道”模型的基础上，多个抗菌肽分子彼此聚合作用形成圆桶状聚合体，肿瘤细胞膜的结构被扰乱。此时即形成电势依赖性离子孔道，细胞内容物大量外流，细胞渗透压难以维持，细胞崩解死亡。这就是所谓的“桶板”模型(Ehrensteinetal.,1977)对染色体DNA的作用抗菌肽可以有效抑制肿瘤细胞DNA的复制。王芳等(1998)证实了肿瘤细胞K562的DNA序列可被抗菌肽CM4分离，而正常细胞却不受其影响，充分说明了抗菌肽可特异性抑杀肿瘤细胞。刘忠渊等(2008)的实验发现新疆家蚕Bombyxmori抗菌肽可以与DNA双螺旋的凹槽结合，使DNA双螺旋结构松散，碱基对的排列顺序紊乱对细胞骨架的作用Chen等(2003)研究发现天蚕素抗菌肽B3可使肿瘤细胞微管破裂，也就是说抗菌肽可通过对细胞骨架的破坏作用来抑制肿瘤细胞。抗菌肽的损伤作用对肿瘤细胞和人体正常细胞的细胞骨架均会产生，由于肿瘤细胞的细胞骨架不能及时进行自我修复，而人体正常细胞的细胞骨架系统完整发达，故不会造成严重的损伤对线粒体的作用线粒体是细胞进行有氧呼吸的主要场所，抗菌肽可以破坏肿瘤细胞的线粒体。线粒体膜结构中的磷脂酸、磷脂酰乙醇胺等成分属于负电荷磷脂的范畴(Van Meeretal., 2008)，而前已述肿瘤细胞膜磷脂分子带负电荷，正负电荷的静电吸引作用导致线粒体膜发生破坏。由于膜电位的降低，能量代谢功能发生障碍，最终导致肿瘤细胞死亡。Huang等(2011)发现豹毒素作用于线粒体膜产生孔道，导致线粒体膜电势降低，细胞色素C的大量释放，活性氧大量释出，HT-1080的凋亡激活，抗肿瘤作用产生提高抗体免疫效应抗菌肽在抑肿瘤过程中还发挥着促进机体固有免疫和获得性免疫的作用(Alvarezcalderonetal., 2013)。抗菌肽可以增强提呈细胞的提呈和摄取能力，增强NK细胞的杀伤活性；增强肿瘤抗原的免疫原性，消除机体对肿瘤抗原的免疫耐受性，最终加强对肿瘤细胞的抑杀效果；作为抗肿瘤细胞的免疫佐剂。4基因工程抗菌肽的设计与发展鉴于抗菌肽在昆虫体内含量极微，提取工艺复杂，成本较高，耗时较长，不方便大规模生产的困难，利用基因工程技术制备抗菌肽是可能的途径之一。其中，高效的表达系统是制约抗菌肽基因工程生产的重要因素。(1)原核表达。由于大肠杆菌具有遗传背景清晰、可以快速高密度培养、外源性基因易于表达、操作简单等优点，因此，常用于抗菌肽基因的表达。目前多采用融合表达技术来生产抗菌肽(Choetal., 2014)。(2)真核表达。酵母表达系统是常见的真核表达系统。但是酵母的高密度培养很难实现，且抗菌肽在酵母中表达会发生酰胺化不完全的现象(Elisaetal., 2014)。CHO细胞是目前公认的较理想的真核表达系统, 表达的生物蛋白与天然蛋白分子相比，在分子结构、抗肿瘤生物活性等方面比较相似，可以准确地转录和修饰目的蛋白。5展望昆虫繁殖力强容易饲养，是提取制备抗菌肽的适宜来源。家蝇抗菌肽具有相对稳定的理化性质,受温度影响小,耐高浓度盐液和较极端的pH溶液，不易被消化酶水解，这些特点为人类的储存、运输抗菌肽提供了便利的条件(Chuetal., 2004)。令人欣慰的是针对抗菌肽的研究和开发已经取得了令人瞩目的成就。Pexiganan是一种爪蛙素衍生物，在治疗糖尿病足部溃疡时的疗效可以与抗生素氧氟沙星媲美(Wenetal., 2016), 如马盖宁公司研发的对糖尿病性足溃疡有效的抗菌肽Pexiganan已完成Ⅲ期临床试验，Xoma公司的对细菌性脑膜炎有效的抗菌肽rBPI21及Migenix公司的对导管插入感染有效的抗菌肽Omiganan也都完成了Ⅲ期临床试验。昆虫抗菌肽应用于临床肿瘤治疗的过程中还存在着许多问题：(1)昆虫抗菌肽在体内的活性和抗肿瘤效能是否与体外试验一致，是需要进一步探讨的内容。(2)从昆虫中提取昆虫抗菌肽成本较高，尚需寻找一种经济、高效的替代制备方法。(3)昆虫抗菌肽在临床应用前还需进行相关的药理、毒理实验。昆虫抗菌可能会成为抗肿瘤治疗过程中一个重要选项。参考文献Bao YF, Sun JG, Yuan YL. 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文章来源：《昆虫学报》 网址: http://www.kcxbzz.cn/qikandaodu/2020/1003/376.html